Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain cancer in adults and carries a median overall survival (OS) of 12–15 months. Effective therapy for recurrent GBM (rGBM) following frontline chemoradiation is a major unmet medical need. Here we report the dose escalation and exploration phases of a phase 1 trial investigating intracerebroventricular delivery of bivalent chimeric antigen receptor (CAR) T cells targeting epidermal growth factor receptor (EGFR) epitope 806 and interleukin-13 receptor alpha 2 (IL-13Rα2), or CART-EGFR-IL13Rα2 cells, in patients with EGFR-amplified rGBM. Primary endpoints included dose-limiting toxicity, determination of the maximum tolerated dose and recommended dose for expansion, and occurrence of adverse events. Secondary endpoints included objective radiographic response, duration of response, progression-free survival and OS. A total of 18 patients received CART-EGFR-IL13Rα2 cells. The maximum tolerated dose was determined to be 2.5 × 10⁷ cells. Of the 18 patients, 10 (56%) experienced grade 3 neurotoxicity; none had grade 4–5 neurotoxicity. Of 13 patients, 8 (62%) with measurable disease at the time of CAR T cell infusion experienced tumor regression, with one confirmed partial response by Modified Response Assessment in Neuro-Oncology criteria (objective radiographic response, 8%; 90% confidence interval, 0–32%) and one patient with ongoing durable stable disease lasting over 16 months. Median progression-free survival was 1.9 months (90% confidence interval, 1.1–3.4 months), and median OS was not yet reached at the time of data cut-off (median follow-up time, 8.1 months). These findings indicate that intracerebroventricular delivery of bivalent CART-EGFR-IL13Rα2 is feasible and appears safe. CART-EGFR-IL13Rα2 cells are bioactive and exhibit a signal of antitumor effect in rGBM. ClinicalTrials.gov registration: NCT05168423.

胶质母细胞瘤 （GBM） 是成人中最常见的原发性脑癌，中位总生存期 （OS） 为 12-15 个月。一线放化疗后复发性 GBM （rGBM） 的有效治疗是一项未满足的主要医疗需求。在这里，我们报告了一项 1 期试验的剂量递增和探索阶段，该试验研究了靶向表皮生长因子受体 （EGFR） 表位 806 和白细胞介素-13 受体 α 2 （IL-13Rα2） 或 CART-EGFR-IL13Rα2 细胞的二价嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞在 EGFR 扩增的 rGBM 患者中的递送。主要终点包括剂量限制性毒性、最大耐受剂量和扩展推荐剂量的确定以及不良事件的发生。次要终点包括客观影像学反应、反应持续时间、无进展生存期和 OS。共有 18 例患者接受了 CART-EGFR-IL13Rα2 细胞。最大耐受剂量确定为 2.5 × 10⁷ 个细胞。在 18 例患者中，10 例 （56%） 出现 3 级神经毒性;没有人有 4-5 级神经毒性。在 13 名患者中，8 名 （62%） 在输注 CAR T 细胞时患有可测量疾病的患者经历了肿瘤消退，其中 1 名通过神经肿瘤学标准中的改良反应评估确认了部分反应（客观放射学反应，8%;90% 置信区间，0-32%）和 1 名持续持久稳定疾病持续超过 16 个月的患者。中位无进展生存期为 1.9 个月 （90% 置信区间，1.1-3.4 个月），在数据截止时尚未达到中位 OS （中位随访时间，8.1 个月）。这些发现表明，二价 CART-EGFR-IL13Rα2 的脑室内递送是可行的并且似乎是安全的。 CART-EGFR-IL13Rα2 细胞具有生物活性，并在 rGBM 中表现出抗肿瘤作用的信号。ClinicalTrials.gov 注册：NCT05168423。