Background

Currently, no worldwide approved therapies exist for adults with neurofibromatosis type 1 (NF1) and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas. The KOMET study aimed to evaluate selumetinib (ARRY-142886, AZD6244) efficacy and safety in this population.

Methods

This ongoing multicentre, international, randomised, placebo-controlled, phase 3, parallel, double-blind trial randomly assigned adults with NF1-plexiform neurofibroma 1:1 to 28-day cycles of oral selumetinib 25 mg/m² twice daily, or placebo with crossover to selumetinib at confirmed radiological progression or the end of cycle 12. The primary endpoint was objective response rate (confirmed partial or complete response) established by use of independent central review per Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) criteria by cycle 16 (selumetinib vs placebo). This study (KOMET) is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04924608 and is ongoing.

Findings

Overall, of 184 participants enrolled, 145 adults were randomly assigned to selumetinib (n=71) or placebo (n=74). Selumetinib led to a rapid response (median 3·7 months), with an objective response rate of 20% (n=14/71; 95% CI 11·2 to 30·9) by cycle 16 versus 5% (n=4/74; 1·5 to 13·3) with placebo (p=0·011). Participants with baseline chronic pain intensity scores of at least 3 had a greater reduction in score at cycle 12 with selumetinib versus placebo (least-squares mean [SE] −2·0 [0·30] −2·6 to −1·4, vs −1·3 [0·29] −1·8 to −0·7; p=0·070), although this did not reach significance; and a clinically meaningful improvement from baseline. Change from baseline to cycle 12 in PlexiQoL total scores between treatment groups was not significant (least-squares mean difference [SE] −0·1 [0·59]; −1·2 to 1·1). Adverse events were consistent with the known selumetinib safety profile.

Interpretation

In the first international, randomised, placebo-controlled trial in adults with NF1-plexiform neurofibromas, selumetinib achieved a significant objective response rate versus placebo. No new safety concerns were identified. The observations of reduction in tumour volume by cycle 16, reduction in chronic and spike pain, reduction in analgesia, and decrease in pain interference over placebo show that selumetinib is effective at treating plexiform neurofibromas in adults with NF1.

Funding

AstraZeneca as part of an alliance between AstraZeneca and Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck, Rahway, NJ, USA.

中文翻译：

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selumetinib 在患有 1 型神经纤维瘤病和有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤 （KOMET） 成人患者中的疗效和安全性：一项多中心、国际、随机、安慰剂对照、平行、双盲、3 期研究

  背景

目前，对于患有 1 型神经纤维瘤病 （NF1） 和有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的成人，尚无全球批准的疗法。KOMET 研究旨在评估 selumetinib （ARRY-142886， AZD6244） 在该人群中的疗效和安全性。

  方法

这项正在进行的多中心、国际、随机、安慰剂对照、3 期、平行、双盲试验随机分配患有 NF1 丛状神经纤维瘤的成人患者 1：1 至 28 天口服 selumetinib 25 mg/m²，每天两次，或安慰剂在确认的放射学进展或第 12 周期结束时交叉使用 selumetinib。主要终点是客观缓解率（确认的部分或完全缓解），根据第 16 周期的神经纤维瘤病和神经鞘瘤病反应评估 （REiNS） 标准（selumetinib vs 安慰剂），使用独立的中央审查确定。这项研究 （KOMET） 已在 ClinicalTrials.gov， NCT04924608 注册并且正在进行中。

  发现

总体而言，在入组的 184 名参与者中，145 名成年人被随机分配到 selumetinib （n=71） 或安慰剂组 （n=74）。司美替尼导致快速缓解（中位 3·7 个月），到第 16 个周期的客观缓解率为 20% （n=14/71;95% CI 11·2 至 30·9），而安慰剂组为 5% （n=4/74;1·5 至 13·3） （p=0·011）。与安慰剂相比，基线慢性疼痛强度评分至少为 3 分的参与者在第 12 周期的评分降低幅度更大（最小二乘均值 [SE] -2·0 [0·30] -2·6 至 -1·4，vs -1·3 [0·29] -1·8 至 -0·7;p=0·070），尽管这没有达到显着性;以及与基线相比具有临床意义的改善。治疗组之间 PlexiQoL 总分从基线到第 12 周期的变化不显著（最小二乘均数差 [SE] -0·1 [0·59];-1·2 至 1·1）。不良事件与已知的 selumetinib 安全性特征一致。

  解释

在第一项针对 NF1 丛状神经纤维瘤成人的国际、随机、安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，selumetinib 达到了显著的客观缓解率。未发现新的安全问题。与安慰剂相比，第 16 周期肿瘤体积减少、慢性和棘刺疼痛减少、镇痛减少和疼痛干扰减少的观察结果表明，selumetinib 可有效治疗 NF1 成人患者的丛状神经纤维瘤。

  资金

阿斯特利康作为阿斯利康与默克的子公司默克夏普&多姆（Merck Sharp & Dohme，新泽西州罗威，美国）联盟的一部分。