叔膦（PR₃）是一种优异的杂原子亲核试剂，在碳-碳键构筑方面发挥着重要作用，很多人名反应相继被报道。通常，这些反应由叔膦对高度缺电子的碳-碳不饱和键亲核加成启动，一般发生β-加成（相对于吸电子取代基EWG）。相反，α-区域选择性加成是极性不匹配的，且缺乏离域效应对碳负离子的稳定作用，因此，其实现仍然面临挑战。

近年的研究表明，叔膦可被激发态可见光催化剂单电子氧化生成膦自由基阳离子。与叔膦不同，该中间体具有很强的亲电反应性（自由基亲电指数ω > 7.5），因此，能够与富电子不饱和烃偶联生成烷基或烯基季鏻盐。浙江师范大学/金华职业技术大学朱钢国、郑汉良团队前期的研究工作（Nat. Commun. 2024, 15, 5685）表明，亲电自由基能对缺电子烯烃发生α-加成。基于此，他们设想，在可见光催化条件下将传统的双电子亲核加成步骤分解为两个单电子转移过程，利用中间态膦自由基阳离子的亲电性实现对缺电子烯烃的α-区域选择性加成，随后单电子还原产生的烷基自由基，即可生成传统亲核膦化学中难以构筑的α-两性离子加合物（图1a）。

图1. 反应设计

为阐明该策略在有机合成中的应用价值，该课题组将其应用于Rauhut-Currier（RC）反应重构中（图1b）。经典的RC反应经历膦对缺电子烯烃β-加成、Michael加成、1,3-质子迁移（PT）、β-鏻消除历程。采用上述策略实现膦对缺电子烯烃的α-区域选择性加成，接着，发生分子间Michael加成/1,4-PT串联过程生成磷叶立德，最后，通过分子内Wittig反应实现α,β-不饱和羰基化合物与烯烃的脱氧[3+2]环加成（图1c）。研究发现，各种不同取代的肉桂酸酯衍生物与α,β-不饱和醛/酮都能够顺利发生脱氧[3+2]环加成反应，构筑官能团化的环戊烯（图2）。此外，使用邻烯基苯甲醛衍生物为五碳合成子，反应还能够经历脱氧[5+2]环加成生成环庚烯衍生物。

图2. 反应底物拓展

为探究该脱氧环加成反应的应用价值，课题组开展了衍生化实验以及合成应用研究（图3）。反应所得的环戊烯衍生物可以发生多种转化，包括水解、环氧化、烯丙位氧化、Johnson-Claisen重排、亲核取代、[3+2]环加成等。在此基础上，实现了一种强效MC4R激动剂中间体的高效合成（传统7步合成路线缩短至3步，总收率提升至37%）。

图3. 合成应用研究

随后，该课题组对脱氧[3+2]环加成反应的机理开展了研究（图4）。在标准反应条件下加入3.0当量苯甲酸作为膦自由基阳离子捕获剂可以完全抑制该反应，生成苯甲酰基自由基加成副产物6a。加入1.0当量的NH₄PF₆完全抑制了该反应，并分离到苄基碳负离子质子化副产物6b。在反应4小时取样检测反应发现产物3b收率为30%，同时观察到季鏻盐6b与6c的生成。Hammett分析实验结果（ρ=-0.57）表明，反应决速步骤经历了负电荷减少或正电荷积累（图4b）。最后，通过密度泛函理论计算详细研究了反应路径（图4c）。结果表明，反应经历膦自由基阳离子对烯烃α-加成生成苄基自由基中间体Int1r，随后被还原为苄基碳负离子Int1n，其对α,β-不饱和酮加成决速步中（TS2n, ΔG^‡=  19.7 kcal/mol）苄基碳负离子的负电荷减少与Hammett分析实验结果相吻合。此外，产物3y的生成进一步支持了该亲核加成历程，而非苄基自由基对α,β-不饱和酮自由基加成、再被单电子还原历程。后续的计算表明1,4-PT与Wittig反应历程能垒均较低，容易在反应条件下发生，最终导致脱氧[3+2]环加成反应的发生。

图4. 反应机理研究

综上所述，朱钢国/郑汉良课题组通过可见光催化重构叔膦加成烯烃历程，实现了较为挑战的叔膦对非末端烯烃α-区域选择性加成，并基于发展了α,β-不饱和羰基化合物与烯烃的脱氧[3+2]/[5+2]环加成反应。该工作进一步创新了有机膦化学的反应模式，为碳-碳键和碳环骨架的精准构筑提供了新手段。

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Photocatalytic Phosphine-Mediated Deoxygenative [3 + 2] Cycloaddition of α,β-Unsaturated Carbonyls and Alkenes

Jiayan Qiu, Xuemei Zhang, Hanliang Zheng, Gangguo Zhu

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c03665

导师介绍

朱钢国，金华职业技术大学副校长，浙江师范大学教授，博士生导师，浙江省化学会常务理事。2005年于中科院上海有机所获理学博士学位，导师张兆国教授。2005年-2007年于普渡大学诺贝尔化学奖得主Negishi教授课题组开展博士后研究；2007年-2008年于印第安纳大学开展博士后研究。2008年底加入浙江师范大学，历任二级学院副院长、院长。2020年入选浙江省“万人计划”科技创新领军人才。已发表J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Chem. Sci.等SCI论文100余篇，授权发明专利10余件，先后主持国家自然科学基金5项、浙江省自然科学基金杰出青年项目、重点项目等省部级项目5项，主要从事自由基反应、过渡金属催化的氟化反应和生理活性的天然产物合成研究。

郑汉良，浙江师范大学副教授，硕士生导师。2021年6月于南开大学获得理学博士学位，导师程津培院士、薛小松研究员。2021年8月加入浙江师范大学，入选浙江省2024-2026青年人才托举项目。现已发表J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Chem. Sci.等SCI论文30余篇，主持国家自然科学基金1项、浙江省自然科学基金1项，主要从事自由基化学、物理有机化学等方面研究。