副标题：2,3-二氢苯并呋喃的光化学骨架重排实现1,2-酰基迁移

饱和杂环是药物分子常见的结构，而杂环化合物的生物活性与其所带有的外周官能团息息相关。因此，药物发现过程中通常需要筛选许多母核相同但外周官能团位置不同的类似分子。这也就意味着，如果能有一种高效的方法可将饱和杂环上现有的取代基迁移到环上邻近的多个位置，那将非常有价值。不过遗憾的是，现有方法能力仍相当有限（图1A）。另一方面，在酰基迁移相关工作中，已有工作证实在紫外线（UV）照射下β,γ-不饱和体系中酰基通过1,3-重排断裂C-C键并发生迁移，同时伴随β,γ双键的重排（图1B）。然而，相应的1,2-酰基迁移尚未有通用方法见诸报道。目前，醛类化合物可在铑催化剂和高温条件下进行迁移，而酰基迁移也可通过路易斯酸催化的环氧化物重排完成，但需依赖环氧化物基团。

图1. 研究背景与本文工作。图片来源：Science

近日，美国加州大学伯克利分校的Richmond Sarpong教授（点击查看介绍）课题组利用C2-酰化二氢苯并呋喃的C2-C3位光化学交换反应，成功实现了形式上的1,2-酰基迁移。该策略主要经历了两个过程：1）二氢苯并呋喃骨架发生非常规的光化学异构化，生成高亲电性的螺环丙烷中间体；2）卤素亲核试剂捕获螺环丙烷中间体。实验结果表明，当使用370 nm光照时，可实现多种芳基酮的酰基迁移；而使用310 nm的光照时，则能实现羧酸、酯类和酰胺类化合物的酰基迁移。相关工作发表于Science上。

先来看看作者的思路。该策略基于核心原子迁移实现外围官能团的异构化，且主要用于富电子五元芳香杂环。具体而言，在光化学条件下生成伪对称（pseudosymmetric）的螺环环丙烷中间体（图1D，II），将 C2-酰基转化为 C3-酰基二氢苯并呋喃。随后选择性打开螺环环丙烷，可实现 C2 和 C3 原子及其附着官能团的相对位置交换。而且，此转化已在单个底物上由 Schmid 等人（图1E）以及 Kanaoka 和 San-nohe（图1F）实现。另一方面，Schultz 等的研究表明，相关底物中的螺环环丙烷中间体会被溶剂捕获（图1G）。受此启发，作者假设添加剂卤化物可作为亲核试剂打开螺环环丙烷，从而实现二氢苯并呋喃的开环卤化（图1D）；卤素基团随后与分子内酚发生取代，重新形成二氢苯并呋喃并完成 C2 和 C3 酰基的交换。

图2. 反应条件优化。图片来源：Science

接下来，作者先以18作为模型底物对反应条件进行了探索，如图2所示。初步研究表明，在370 nm的紫外光照射下，以N₂鼓泡的极性质子溶剂稀盐酸作为溶剂，18可发生氯化反应生成20。然而，继续照射，20无法发生进一步反应（图2B）。对照实验表明，光照、质子溶剂和无氧反应条件是必需的（图2C），并通过优化发现异丙醇和水 4：1 的混合物是合成初级氯化物 20 的最佳溶剂组合。随后，在同一个反应容器中，用碱处理化合物 20，成功得到异构化的二氢苯并呋喃 21 和烯酮 22（图2A，entry 1），其中烯酮 22 可能由竞争的 E1cB 消除反应生成。进一步对多种碱的筛选发现，三乙胺可最大程度减少 22 的生成，同时有效促进环合反应。此外，对其他的卤化氢的研究发现，盐酸是最佳的卤化试剂。其中氢溴酸会生成开环还原的副产物24a，用氢碘酸时，反应活性完全被抑制。在实现外围编辑之后，作者希望利用卤化物直接实现异构化，无需采用两步一锅法。即无机卤化物直接生成金属酚氧基中间体，然后其将被活化以置换卤化物，从而再生卤化物催化剂并形成酰基转位产物，整个过程一步完成（图2A，entry 2）。基于此，作者以对甲氧基苯基酮 18b 为模型底物，对一步异构化的反应条件进行了筛选。基于反应的条件探索，作者发现盐酸和碘化锂主要与底物中的官能团相关。因此，作者对二氢苯并呋喃底物的芳基酮（芳酰基）转位采用两种方法。即条件1：两步一锅法，以盐酸作为卤化物来源，在 370 nm下照射 8 h，随后用三乙胺处理；条件2，一步法，在碘化锂存在下，照射 24 h（图2D）。值得一提的是，外围骨架重排的假设得到同位素标记实验的验证。

图3. 底物拓展。图片来源：Science

在最优条件下，作者考察了底物的兼容性（图3）。条件 1 和 2 对多数底物有效，其中条件 1 通常使原料在短时间照射下完全转化，而条件 2 则在长时间照射后仍能大量回收起始原料。在条件1下，C2-芳酰基取代基对位含有给电子和吸电子取代基的底物均可兼容，并且给电子取代基的底物（如 18b）通常产率较高。消除副产物22 与目标产物 21 的比例大致与 σ_p哈米特参数相关，进而表明芳酰基上的取代基影响酮的 α-质子酸性和消除速率。吸电子取代基的底物（如 18e）因更多生成 22 而产率较低。值得注意的是，在所用情况下，可通过制备型TLC 轻松分离目标产物 21 和副产物 22。杂芳烃底物（如 18r 至 18u）其质子化可能抑制光化学反应活性，进而在条件 1 下并不不相容。另外一方面，条件2是中性环境，进而使杂芳基酮底物实现酰基迁移，但缺电子的杂芳基酮（如 18r 和 18s）产率仍较低。吸电子间甲氧基酮 21i 成功实现酰基迁移，进而苯基酮（如 18a 和 18f 至 18h）在条件2下仅生成还原产物 24，进而表明该过程并非由电子效应来决定的。尽管两组条件都能使乙烯基酮 18q 发生酰基迁移，但产率都不高，进而表明乙烯基酮作为酰基迁移底物的产率低于芳基酮。

作者通过条件 2 研究了取代基对二氢苯并呋喃的影响。给电子取代基因降低螺环中间体 19 的相对亲电性，导致异构化产物产率较低。相反，吸电子取代基提高反应产率并使原料完全转化。上述趋势适用于 C6 和 C7 位置取代的底物，表明取代基位置对反应效率影响较小。然而，C4 取代基与迁移的 C3 碳存在空间位阻，显著降低了C4-取代的底物的转化率。特别的是，将大麻素激动剂普拉朵林（18ak）的二氢苯并呋喃类似物置于条件 1 和条件 2 下，以良好的产率得到了相应的 C3 构型异构体（21ak），从而避免了可能冗长的从头合成该构型异构体的需求。另外一方面，作者评估了C3位-取代基对异构化的影响。cis-C3-甲基二氢苯并呋喃 25 在碘化锂条件下成功生成trans-26 和芳构化产物 27。然而，条件 1 导致分解，其主要是由于开链氯加合物 28 发生副反应诺里斯 II 型反应，而更刚性的 26 则避免此问题。除此之外，两组条件下，对2-甲基底物 29 进行照射均未获得期望的产物，而是获得烯酮 31、色烷32 和环丙烷 33。

图4. 底物拓展。图片来源：Science

接下来，作者对其他类型含羰基官能团的迁移进行了研究，如图4所示。研究发现，在310 nm的光照射下，甲酯35a可顺利转化为伯氯化物36a（图4A），并且在 4：1 的丙酮：水混合溶剂中反应产率最高（entry 4）。由于酯的酸性低于先前研究的芳基酮，所得伯卤化物（36a）可有效转化为迁移产物（37a），而非发生卤化物的竞争性的消除副反应。然而，直接用碘化锂实现 35a 转化为 37a 的反应未获成功（entry 5）。对35a和36a的UV-vis光谱的研究表明：1）35a 和 36a 在 300 nm以上几乎没有吸收；2）35a不能吸收 300 nm 以上的光并发生光化学反应；3）丙酮在300至330纳米之间具有弱吸收性，溶剂可能会产生光敏化作用。值得注意的是，35a在λ_max = 284纳米的吸光带在氯加合物36a中消失，进而解释了36a在光反应条件下具有光稳定性。其他含羰基的官能团，如羧酸（35b）、酰胺（35c 至 35g）、Weinreb 酰胺35f等在310 nm均可兼容。生物活性分子强效抗癌核因子κB（NF-κB）抑制剂 35h和阿西马朵林衍生物 35i，也可顺利反应相应的产物。然而，在此条件下，烷基酮 38 、炔基酮 39、2-甲基（40）、2-异戊烯基（41）和 2-苯基（42）等并不兼容，进而表明羰基的性质似乎也对重排的成功与否起着重要作用。值得注意的是，腈 43 仅生成消除产物 44，也证明了光化学螺环环丙烷化步骤和所需的环开环反应的进行。

图5. 机理研究。图片来源：Science

作者还对光化学生成关键中间体螺环环丙烷的可能途径进行了研究，并提出了三种机制：（i）[1,3]- σ重排；（ii）C-O 键均裂后 1,3-双自由基重组；（iii）电子转移后发生自旋中心转移开环，随后双自由基重组（图5A）。然而，这些过程是通过双自由基中间体还是单步协同机制存在争议。实验发现，以对映体富集的底物作为原料，条件 1 和条件 2 下均会生成对映体富集较低的产物（图5B）。虽然此结果看似支持双自由基中间体的立体选择性消除机制，但可能存在另一种可能性：对映体富集的螺环环丙烷中间体（II）通过热或光化学异乙烯基环丙烷重排转化生成原料。对照实验表明，起始材料的外消旋化由光照引起而非酸添加剂所致（图5C）。进一步实验显示，回收的消旋化起始材料中未检测到氘掺入，进而排除了光致烯醇形成的可能性。综上，消旋化通过双自由基中间体（VI）经 1,5 重排生成 I 实现（图5A）。作者通过时间进程对正向反应（生成 II）和逆向反应中的自由基性质进行了研究，即检测底物和产物中的ee 值变化。实验结果表明：370 nm波长照射 30 分钟后，(S)-18b 生成的产物 20b 的ee值低于剩余起始原料；310 nm波长照射时，差异更显著，氯化加合物 20b 的ee低于同一时间点剩余起始原料。类似地，310 nm波长照射 (S)-35a 时，氯化加合物 35a 在所有时间点的对映体过量值均低于剩余起始原料。在丙酮：水 4:1 混合溶剂中，氯化加合物 36a 在所有时间点均生成消旋体。进一步对照实验表明，氯化加合物（20b 和 36a）在反应条件下不会发生消旋化。因此，即时产物在反应条件下不易消旋，则氯化加合物对映体过量值低于起始原料的唯一原因是在正向反应过程中发生消旋化（而非起始原料对映体富集度逐渐降低）。这一观察结果在370 nm和 310 nm波长下的情况均一致。其中主要是的过程是正向反应中通过自由基 VI 发生外消旋化，而未发生竞争性的 1，5 -重组生成起始物 I，从而得到观察到的产物。综上所述，二氢苯并呋喃底物 I转化为螺环环丙烷中间体 II 是通过自由基 VI 经历 1,3-自由基重组来实现（图5A，路径 ii 或 iii）。然而，不能排除同时存在多种正向反应路径的可能性。作者的结果与 Schultz 及其同事早期报道的二氢苯并呋喃向类似螺环环丙烷立体专一性转化的结果形成了对比，进而表明反应机制可能高度依赖于底物或溶剂。尽管自由基捕获实验可增强对所提自由基中间体的支持证据，但在光照化合物 18b 时加入碘化锂和 TEMPO，未能检测到任何 TEMPO 加合物，仅观察到目标产物的产率略有下降。

总结

Richmond Sarpong教授课题组利用C2-酰化二氢苯并呋喃的C2-C3位光化学交换反应，成功实现了形式上的1,2-酰基迁移。该策略主要经历了两个过程，即1）二氢苯并呋喃骨架发生非常规的光化学异构化，生成高亲电性的螺环丙烷中间体；2）卤素亲核试剂捕获螺环丙烷中间体。机理研究表明，螺环丙烷中间体的形成部分通过自由基机制实现。这一工作不仅加深了大家对光化学反应性及1,5 双自由基中间体性质的理解，还为未来其他杂环骨架的研究提供了参考。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

1,2-Acyl transposition through photochemical skeletal rearrangement of 2,3-dihydrobenzofurans

Ryan T. Steele, Motohiro Fujiu, Richmond Sarpong*

Science, 2025, 388, 631-638. DOI: 10.1126/science.adv9915

导师介绍

Richmond Sarpong

https://www.x-mol.com/university/faculty/32 

（本文由吡哆醛供稿）